Физиология кровообращения

Новорожденный организм – вовсе не уменьшенная копия взрослого. Артериальное давление у новорожденных детей почти вдвое ниже, а клетки сосудов работают иначе, чем у взрослых. Понимание механизмов регуляции тонуса сосудов в развивающемся организме необходимо для разработки новых подходов к терапии сосудистых расстройств у детей в первые годы после рождения. За последние 15 лет нам удалось выявить ряд важных особенностей регуляции тонуса сосудов в раннем постнатальном онтогенезе.

Активность миозинового мотора в гладкомышечных клетках (ГМК) сосудов зависит от концентрации Са2+ в цитоплазме, который поступает в клетку через потенциал-управляемые Са2+-каналы. Количество таких каналов в ГМК развивающегося организма меньше, чем в ГМК взрослого. Также изменена функциональная роль каналов, активность которых может влиять на мембранный потенциал ГМК и, соответственно, на приток Са2+ в клетку через потенциал-управляемые каналы. Деполяризующее влияние Cl--тока в ГМК артерий новорожденных крыс более значительно, чем у взрослых. Ему противодействует более выраженное гиперполяризующее влияние различных калиевых токов, функциональная роль большинства из которых также увеличена в раннем постнатальном онтогенезе. Благодаря такой двунаправленной регуляции мембранного потенциала, изменения концентрации Са2+ в ГМК развивающихся сосудов при различных воздействиях сравнительно невелики. У взрослых крыс сокращению ГМК сосудов всегда предшествует повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция, а ГМК сосудов развивающегося организма могут развивать сокращение без дополнительного повышения внутриклеточного Са2+, поскольку сигнальные пути от мембранных рецепторов повышают эффективность влияния Са2+ на сократительный аппарат ГМК. По нашим данным, важнейшим игроком, обеспечивающим такое «повышение чувствительности сократительного аппарата к Са2+», является фермент Rho-киназа, уровень экспрессии и активность которой в ГМК развивающихся сосудов выше, чем в сосудах взрослого организма.

Яркой особенностью эндотелия сосудов в раннем постнатальном онтогенезе является тоническая продукция большого количества NO, что связано с высоким уровнем экспрессии и активности эндотелиальной NO-синтазы. Мы также продемонстрировали, что артерии новорожденных животных сильнее реагируют на снижение внеклеточного рН, что проявляется в ослаблении сократительных ответов; данный факт необходимо учитывать в связи с частой встречаемостью ацидемии у новорожденных детей. В последние годы мы показали важную роль активных форм кислорода в регуляции в регуляции тонуса сосудов новорожденных животных и сейчас мы исследуем механизмы влияния этих веществ.

Функциональное созревание клеток сосудистой стенки в постнатальном онтогенезе регулируется трофическими нервными и гормональными влияниями. Вклад Cl--зависимой регуляции и сигнального пути Rho-киназы снижаются по мере формирования симпатической иннервации сосудов, такие изменения могут быть предотвращены хронической денервацией сосудистого русла. Еще один раскрытый нами механизм - влияние гормонов щитовидной железы, которое затрагивает как гладкую мышцу, так и эндотелий развивающихся сосудов.

По данным направлениям мы сотрудничаем с коллегами с кафедры физиологии медицинского факультета университета г. Аугсбург (Германия) и Института биомедицины университета г. Орхус (Дания).

Публикации по теме:

Gaynullina D.K., Kudryashova T.V., Vorotnikov A.V., Schubert R., Tarasova O.S. MAPKs are highly abundant but do not contribute to α1-adrenergic contraction of rat saphenous arteries in the early postnatal period // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. – V. 22(11). – Art.6037. DOI 10.3390/ijms22116037
Kostyunina D.S., Zhang L., Shvetsova A.A., Selivanova E.K., Tarasova O.S., Matchkov V.V., Gaynullina D.K. Trophic sympathetic influence weakens pro-contractile role of Cl− channels in rat arteries during postnatal maturation // Scientific reports. – 2020. – V. 10. – № 1. – P. 20002. DOI 10.1038/s41598-020-77092-0
Ma D., Gaynullina D., Schmidt N., Mladenov M.I., Schubert R. The functional availability of arterial Kv7 channels is suppressed considerably by large-conductance calcium-activated potassium channels in 2- to 3-month old but not in 10- to 15-day old rats // Frontiers in physiology. – 2020. – V. 11. – P. 1644. DOI 10.3389/fphys.2020.597395
Shvetsova A.A., Gaynullina D.K., Tarasova O.S., Schubert R. Negative feedback regulation of vasocontraction by potassium channels in 10- to 15-day-old rats: Dominating role of Kv7 channels // Acta Physiologica. – 2019. – V. 225. – № 2. – P.e13176. DOI 10.1111/apha.13176
Gaynullina D.K., Schubert R., Tarasova O.S. Changes in endothelial nitric oxide production in systemic vessels during early ontogenesis - a key mechanism for the perinatal adaptation of the circulatory system // International Journal of Molecular Sciences. – 2019. – V. 20. – № 6. – P. E1421. DOI 10.3390/ijms20061421
Kostyunina D.S., Gaynullina D.K., Matchkov V.V., Tarasova O.S. Pro-contractile role of chloride in arterial smooth muscle: Postnatal decline potentially governed by sympathetic nerves // Experimental Physiology. – 2019. – V. 104. – № 7. – P. 1018-1022. DOI 10.1113/ep087426
Mochalov S.V., Tarasova N.V., Kudryashova T.V., Gaynullina D.K., Kalenchuk V.U., Borovik A.S., Vorotnikov A.V., Tarasova O.S., Schubert R. Higher Ca2+-sensitivity of arterial contraction in 1-week-old rats is due to a greater Rho-kinase activity // Acta Physiologica. – 2018. – V. 223. – № 3. – P. e13044. DOI 10.1111/apha.13044
Schmid J., Müller B., Heppeler D., Gaynullina D., Kassmann M., Gagov H., Mladenov M., Gollasch M., Schubert R. The unexpected role of calcium-activated potassium channels: limitation of no-induced arterial relaxation // Journal of the American Heart Association. – 2018. – V. 7. – № 7. – P. 007808. DOI 10.1161/jaha.117.007808
Гайнуллина Д.К., Софронова С.И., Тарасова О.С. Гормональная регуляция продукции оксида азота эндотелием сосудов в раннем онтогенезе // Успехи физиологических наук. – 2017. – Т. 48. – № 2. – С. 3–15.

Программирование изменений в регуляции сердечно-сосудистой системы влияниями в пренатальном онтогенезе

У млекопитающих организм матери является единственным источником кислорода, субстратов метаболизма, а в ранний период – и регуляторных молекул для развивающегося плода, поэтому плод находится в тесной зависимости от состояния материнского организма. Любые неблагоприятные изменения в организме матери неизбежно сказываются на развитии плода и могут вызывать сбой в реализации генетических программ развития и сопровождаться патологическими изменениями не только во время внутриутробного развития, но и на последующих этапах жизни. По данным эпидемиологических исследований, такие изменения могут возникать в разных системах организма, в том числе, сердечно-сосудистой. Этот феномен получил название «внутриутробное программирование сердечно-сосудистых заболеваний».

С использованием различных экспериментальных моделей мы показали, что такие воздействия как недостаток тиреоидных гормонов (материнский гипотиреоз), оксида азота (экспериментальная преэклампсия) и питательных веществ (задержка развития) в организме беременной самки оказывают пагубное воздействие на плод и далее - на функционирование системы кровообращения потомства как вскоре после рождения, так и во взрослом возрасте. Артерии крыс, подвергавшихся данным воздействиям во время внутриутробного развития, более склонны к развитию сократительных реакций, тогда как механизмы расслабления у них, напротив, нарушены. Такой дисбаланс механизмов регуляции тонуса артерий оказывает негативное влияние на кровоснабжение и, следовательно, функционирование жизненно важных органов. Сейчас мы изучаем молекулярные механизмы программирующего влияния дефицита оксида азота на клетки кровеносных сосудов. Исследования в данной области неоднократно поддержаны грантами Российского Научного Фонда и Российского Фонда Фундаментальных Исследований. По этому направлению мы сотрудничаем с лабораторией физиологии мышечной деятельности ГНЦ РФ - Института медико-биологических проблем РАН.

Публикации по теме:

Gaynullina D.K, Sofronova S.I., Selivanova E.K., Shvetsova A.A., Borzykh A.A, Tarasova O.S. Region-specific effects of antenatal/early postnatal hypothyroidism on endothelial no-pathway activity in systemic circulation // Current Research in Physiology. – 2022. – V.5. – P.8–15. DOI 10.1016/j.crphys.2021.12.002
Intrauterine growth restriction weakens anticontractile influence of no in coronary arteries of adult rats / E. K. Selivanova, A. A. Shvets 10.1038/s41598-021-93491-3 ova, L. D. Shilova et al. // Scientific reports. — 2021. — Vol. 11, no. 1. — P. 14475. [ DOI ]
Shvetsova A.A., Borzykh A.A, Selivanova E.K., Kiryukhina O.O., Gaynullina D.K., Tarasova O.S. Intrauterine nitric oxide deficiency weakens differentiation of vascular smooth muscle in newborn rats. // International Journal of Molecular Sciences. – 2021. – V.22(15). – Art.8003. DOI 10.3390/ijms22158003
Selivanova E.K., Shvetsova A.A., Borzykh A.A., Gaynullina D.K., Kiryukhina O.O., Lukoshkova E.V., Potekhina V.M., Kuzmin V.S., Tarasova O.S. Intrauterine l-name exposure weakens the development of sympathetic innervation and induces the remodeling of arterial vessels in two-week-old rats. // International Journal of Molecular Sciences. – 2021. – V.22(22). – Art.12327. DOI 10.3390/ijms222212327
Борзых А.А., Кузьмин И.В., Кирюхина О.О., Селиванова Е.К., Швецова А.А., Лазаренко В.С., Лос Аркос Уварова С., Нестеренко А.М., Тарасова О.С. Произвольная беговая тренировка самок крыс во время беременности: характеристика экспериментальной модели // Авиакосмическая и экологическая медицина. – 2020. – Т. 54. – № 2. – С. 89-95. DOI 10.21687/0233-528X-2020-54-2-89-95
Gaynullina D.K., Sofronova S.I., Shvetsova A.A., Selivanova E.K., Sharova A.P., Martyanov A.A., Tarasova O.S. Antenatal/early postnatal hypothyroidism increases the contribution of Rho-kinase to contractile responses of mesenteric and skeletal muscle arteries in adult rats // Pediatric Research. – 2018. – V. 84. – № 1. – P. 112-117. DOI 10.1530/joe-17-0225
Тарасова О.С., Гайнуллина Д.К. Rho-киназа как ключевой участник регуляции тонуса сосудов в норме и при сосудистых расстройствах // Артериальная гипертензия. – 2017. – Т. 23. - № 5. – С. 383–394. DOI 10.18705/1607-419X-2017-23-5-383-394
Gaynullina D.K., Sofronova S.I., Selivanova E.K., Shvetsova A.A., Borzykh A.A., Sharova A.P., Kostyunina D.S., Martyanov A.A., Tarasova O.S. NO-mediated anticontractile effect of the endothelium is abolished in coronary arteries of adult rats with antenatal/early postnatal hypothyroidism // Nitric Oxide - Biology and Chemistry. – 2017. – V. 63. – P. 21–28. DOI 10.1016/j.niox.2016.12.007
Sofronova S.I., Gaynullina D.K., Shvetsova A.A., Borzykh A.A., Selivanova E.K., Kostyunina D.S., Sharova A.P., Martyanov A.A., Tarasova O.S. Antenatal/early postnatal hypothyroidism alters arterial tone regulation in 2-week-old rats // Journal of Endocrinology. – 2017. – V. 235. – № 2. – P. 137–151. DOI 10.1530/joe-17-0225

TASK-1 каналы: роль в регуляции тонуса артерий разных органов в норме и при нарушении кислотно-щелочного баланса

Функциональная активность калиевых каналов определяет уровень мембранного потенциала и сокращения гладкомышечных клеток сосудов: их активация ведет к гиперполяризации мембраны гладкомышечных клеток и расслаблению, а снижение активности - напротив, к деполяризации и сокращению. Двупоровые калиевые каналы (K2P), к которым относится TASK-1, обнаружены и описаны в сосудистом русле относительно недавно. Тем не менее, уже продемонстрирована их важная роль в артериях малого круга кровообращения: мутации в структуре TASK-1 сопряжены с развитием легочной гипертензии. Между тем функционирование TASK-1 каналов в артериях большого круга кровообращения, играющих ключевую роль в регуляции системного артериального давления, остается мало изученным. Характерным свойством TASK-1 каналов является их чувствительность к внеклеточному pH. Однако участие TASK-1 каналов в регуляции кровотока в условиях сдвигов кислотно-щелочного равновесия, которые могут происходить как локально, так и системно, практически не изучено. Важно отметить, что изменение внеклеточного pH может происходить не только в нормальных физиологических условиях, как, например, при функциональной гиперемии, но и в патологических условиях (нарушение вентиляции легких, локальное закисление в области злокачественных опухолей и т.д.), что подчеркивает необходимость исследования вклада TASK-1 каналов в изменении реактивностей артерий при ацидозе и алкалозе различной природы. Данный проект поддержан грантом Российского Научного Фонда. По этому направлению мы сотрудничаем с коллегами с кафедры физиологии медицинского факультета университета г. Аугсбург (Германия).

Публикации по теме:

Shvetsova A.A, Gaynullina D.K., Tarasova O.S., Schubert R. Remodeling of arterial tone regulation in postnatal development: Focus on smooth muscle cell potassium channels. // International Journal of Molecular Sciences. – 2021. – V.22(11). – Art.5413. DOI 10.3390/ijms22115413
Shvetsova A.A., Gaynullina D.K., Schmidt N., Bugert P., Lukoshkova E.V., Tarasova O.S., Schubert R. TASK‐1 channel blockade by AVE1231 increases vasocontractile responses and blood pressure in 1‐2‐week old but not adult rats // British Journal of Pharmacology. – 2020. – V. 177. – № 22. – P. 1-15. DOI 10.1111/bph.15249
Костюнина Д.С., Швецова А.А., Гайнуллина Д.К., Тарасова О.С. Роль калиевых каналов входящего выпрямления в реакциях расслабления артерий задней конечности крысы // Биофизика. – 2016. Т. 61. – № 5. – С. 898–905.

Негеномные эффекты тиреоидных гормонов на функционирование сосудов

В классическом представлении эффекты тиреоидных гормонов (ТГ) принято называть геномными, поскольку они опосредуются ядерными рецепторами, которые связываются с гормон-чувствительными элементами в ДНК и регулируют транскрипцию генов-мишеней. Однако существует и негеномное действие ТГ, которое реализуется значительно быстрее геномного (минуты/часы), а также не зависит от транскрипционно активных ядерных рецепторов. В сосудистом русле ТГ оказывают негеномное регуляторное влияние на тонус сосудов - вызывают быструю вазодилатацию (расслабление). Мы изучаем механизмы быстрой вазодилатации и сигнальные каскады, опосредующие данный эффект. Знание молекулярных механизмов негеномного влияния ТГ важно для разработки новых способов фармакологической коррекции сосудистых патологий, развитие которых связано с нарушениями тиреоидного статуса. Данный проект поддержан грантом Российского Фонда Фундаментальных Исследований.

Публикации по теме:

Selivanova E.K., Gaynullina D.K., Tarasova O.S. Thyroxine induces acute relaxation of rat skeletal muscle arteries via integrin αvβ3, erk1/2 and integrin-linked kinase. // Frontiers in physiology. – 2021. – V.12. – Art.726354. DOI 10.3389/fphys.2021.726354
Селиванова Е.К., Тарасова О.С. Негеномное действие тиреоидных гормонов: роль в регуляции сосудистой системы // Вестник Московского университета. Серия 16: Биология. – 2020. – Т. 75. - № 4. – С. 226-236.

Паннексин 1 в сосудистом русле: взаимодействие с пуринергической регуляторной системой

Канальные белки паннексины были открыты в геноме позвоночных в 2000 г. (Panchin et al. Curr Biol. 2000 10(13): R473-4). Из трех представителей этого семейства наиболее распространён в организме млекопитающих паннексин 1. Паннексиновые каналы служат одним из путей выделения из клеток ATP, и благодаря этому они играют важную роль в различных физиологических и патологических процессах. Мутация в гене паннексина 1 у человека сопровождается нарушением работы многих систем организма. Уникальная экспериментальная модель – линия мышей, нокаутных по гену паннексина 1, позволила нам раскрыть роль этого белка в работе эндотелия артериальных сосудов. Сейчас мы проверяем гипотезу об участии паннексина 1 в сопряжении активности нейронов головного мозга и их кровоснабжения, используя метод лазерной спекл-визуализации мозгового кровотока. В данной работе мы сотрудничаем с Институтом проблем передачи информации РАН и Институтом офтальмологии университета г. Майами (США).

Публикации по теме:

Battulin N., Kovalzon V.M., Korablev A., Serova I., Kiryukhina O.O., Pechkova M.G., Bogotskoy K.A., Tarasova O.S., Panchin Y. Pannexin 1 transgenic mice: Human diseases and sleep-wake function revision. // International Journal of Molecular Sciences. – 2021. – V.22(10). – Art.5269. DOI: 10.3390/ijms22105269
Shestopalov V.I., Panchin Y., Tarasova O.S., Gaynullina D., Kovalzon V.M. Pannexins are potential new players in the regulation of cerebral homeostasis during sleep-wake cycle // Frontiers in Cellular Neuroscience. – 2017. – V. 11. – P. 210. DOI 10.3389/fncel.2017.00210/full
Кирюхина О.О., Гайнуллина Д.К., Панчин Ю.В., Шестопалов В.И., Тарасова О.С. Изменения пуринергической регуляции артерий брыжейки у мышей с нокаутом гена паннексина 1 // Биологические мембраны. – 2017. – Т. 34. – № 6. – С. 137-146. DOI 10.7868/S023347551706007X

Изменение работы сердечно-сосудистой системы при физических тренировках

Малоподвижный образ жизни – один из ключевых факторов риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. Многие нарушения в сердечно-сосудистой системе можно предотвратить или же замедлить их развитие путем регулярной физической активности (физической тренировки). В связи с этим важно понимать механизмы влияния физической тренировки на работу сердца и сосудов, для чего необходимы исследования на лабораторных животных - крысах. Такой традиционный тренажер как беговая дорожка мало пригоден для крыс, поскольку в природе они бегают совершенно иначе (не на длинные дистанции, а короткими пробежками). Вместе с тем у крыс существует внутренняя потребность в движении, которая ярко проявляется в клетке с беговым колесом. К сожалению, в нашей стране этот метод тренировки животных используется очень редко в силу малой доступности такого оборудования. Мы разработали уникальный аппаратно-программный комплекс для произвольной тренировки крыс в колесе, который позволяет оценивать суммарный пробег, скорость бега крыс и распределение их активности в течение суток. Система обеспечивает дистанционный контроль хода эксперимента через сеть интернет: не выходя из дома, можно узнать, какая из крыс тренируется, а какая отдыхает. В сотрудничестве с коллегами из ГНЦ РФ - Института медико-биологических проблем РАН мы показали, что у тренированных крыс, в отличие от нетренированных животных, не развиваются нарушения кровоснабжения сердца вследствие нехватки тиреоидных гормонов у их матерей во время беременности и лактации. Далее мы хотим показать, что физическая тренировка важна для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с недостатком секреции оксида азота эндотелием сосудов.

Публикации по теме:

Borzykh A.A., Shvetsova A.A., Kuzmin I.V., Buravkov S.V., Gaynullina D.K., Tarasova O.S. The role of reactive oxygen species in the tone regulation of respiratory and locomotor muscle arteries of the rat. // Moscow University Biological Sciences Bulletin. – 2021. – V.76(3). – P.111–117. DOI 10.3103/s0096392521030020
Borzykh A.A., Selivanova E.K., Shvetsova A.A., Kuzmin I.V., Martyanov A.A., Nesterenko A.M., Tarasova O.S. Changes in the expression of genes regulating calcium homeostasis in rat myocardium induced by voluntary wheel training: the role of thyroid hormones // Biochemistry, Supplemental Series A. – 2020. – V. 14. – № 1. – P. 67-73. DOI 10.1134/S1990747820010043
Borzykh A.A., Vinogradova O.L., Tarasova O.S. Diaphragm: the relationship between blood supply regulation and characteristics of the contractile function // Moscow University Biological Sciences Bulletin. – 2020. – V. 75. – № 2. – P. 41-49. DOI 10.3103/S0096392520020029
Gaynullina D.K., Borzykh A.A., Sofronova S.I., Selivanova E.K., Shvetsova A.A., Martyanov A.A., Kuzmin I.V., Tarasova O.S. Voluntary exercise training restores anticontractile effect of NO in coronary arteries of adult rats with antenatal/early postnatal hypothyroidism // Nitric Oxide - Biology and Chemistry. – 2018. – V. 74. – P. 10–18. DOI 10.1016/j.niox.2018.01.001
Борзых А.А., Кузьмин И.В., Нестеренко А.М., Селиванова Е.К., Мартьянов А.А., Николаев Г.М., Мамонов П.А., Шарова А.П., Тарасова О.С. Динамика показателей произвольного бега крыс в колесах в течение восьми недель тренировки // Авиакосмическая и экологическая медицина. – 2017. – Т. 51. – № 3. – С. 66-73. DOI 10.21687/0233-528X-2017-51-3-66-73
Борзых А.А., Андреев-Андриевский А.А., Каленчук В.У., Мочалов С.В., Буравков С.В., Кузьмин И.В., Боровик А.С., Виноградова О.Л., Тарасова О.С. Стратегии адаптации мелких артерий диафрагмы и икроножной мышцы к аэробной физической нагрузке // Физиология человека. – 2017. – Т. 43. – № 4. – С. 94-102. DOI 10.7868/S0131164617040051

Изменение регуляции тонуса сосудов в условиях космического полета

В космическом полете исчезает влияние силы тяжести, в связи с чем происходит перераспределение жидкости в организме, давление крови в сосудах головы повышается, а в сосудах ног - снижается. В таких условиях происходят изменения в регуляции тонуса сосудов, которые различаются по выраженности и даже направленности в разных органах, но пока изучены мало. В рамках эксперимента «Бион-М» № 1 (http://biosputnik.imbp.ru/) мы впервые показали, что у мышей после 30-суточного космического полета сосуды головного мозга снижают способность как к сужению, так и к расширению, что должно приводить к нарушению кровоснабжения мозга и его работы (подробнее – см.: http://www.spaceref.com/news/viewpr.html?pid=45053). В 2017-2018 гг. мы принимали участие в полетном эксперименте NASA «Эффекты микрогравитации на функционирование артерий мозга, венозных и лимфатических сосудов: роль в повышении внутричерепного давления» (в сотрудничестве с коллегами из Государственного университета штата Флорида (США) и ГНЦ РФ - Института медико-биологических проблем РАН). Следующим этапом станет планируемый на 2024 г. эксперимент «Бион-М» № 2, в котором орбита биоспутника будет намного выше, чем во всех предыдущих полетах. Наши исследования нужны для создания мер профилактики нарушений работы головного мозга и органов чувств у космонавтов во время длительных космических полетов. Такая «космическая тематика» имеет и земное продолжение, поскольку сходные изменения кровоснабжения мозга могут развиваться у больных людей, которые вынуждены длительное время проводить в положении лежа.