Группа исследования нейродегенеративных расстройств

Телефон: 8(495)939-... 
Номера аудиторий лаборатории на биофаке (и не только): ...

Руководитель группы
Ловать Максим Львович

Старший преподаватель, кандидат биологических наук

Область интересов: изучение механизмов алкогольной мотивации, роли антиоксидантной защиты при отдельных нейродегенеративных заболеваниях и возрастных изменениях; исследование безопасности потенциальных лекарств, разработка и валидация поведенческих тестов на лабораторных грызунах и рыбах, администрирование работы лаборатории.

Белопольская Мария Владимировна

Научный сотрудник, кандидат биологических наук

Область интересов: исследование поведения животных, ведение документации по исследованиям.

Павшинцев Всеволод Вячеславович

Научный сотрудник, кандидат биологических наук

Область интересов: иммунорегуляция алкогольной мотивации, изучение роли активных форм кислорода в патогенезе болезни Паркинсона.

Фролова Ольга Юрьевна

Научный сотрудник

Область интересов: скрининг биохимических параметров органов и тканей, исследование механизмов антиоксидантной защиты клеток.

Гедзун Василина Романовна 

Научный сотрудник

Область интересов: исследование физиологических эффектов биоактивных молекул на модели лабораторных рыб Данио.

Кушнир Екатерина Александровна

Руководитель отдела обеспечения качества

Область интересов: биоэтическая экспертиза исследований, обеспечение качества проводимых исследований и работы центра. Обучение персонала.

Суханова Юлия Сергеевна

Магистр

Область интересов: исследование механизмов болезни Паркинсона на генетической и фармакологической моделях патогенеза у мышей и рыб.

Техники-лаборанты по уходу за животными и обслуживанию виварно-экспериментального комплекса (5 человек).

Колабораторы – члены рабочей группы:

Аверина Ольга Александровна

Младший научный сотрудник НИИ ФХБ МГУ и ИФГ МГУ

Область интересов: создание и исследование мышей с измененным геномом. Исследование физиологических и поведенческих особенностей долгоживущих организмов: голых землекопов (Heterocephalus glaber) и летучих мышей (Myotis brandtii).

Манских Василий Николаевич

Доктор медицинских наук, старший научный сотрудник НИИ ФХБ МГУ

Область интересов: патоморфология, гистология и гистохимия лабораторных животных.

Телефон +7 495 930-10-67

Тема №1 – Изучение механизмов нейродегенерации

Текущая научная гипотеза: Активные формы кислорода (АФК) играют ведущую роль не только в реализации повреждения клеток и органов, но и в специфической регуляции развития нейродегенеративных заболеваний. Примером такой роли является участие АФК в запуске апоптоза дофаминовых нейронов при болезни Паркинсона. Использование молекул, способных доставлять антиоксиданты в места инициации патологического процесса, позволит замедлить, и даже блокировать развитие патологии.

Тема включает:
Разработка моделей болезни Паркинсона - токсической (введение МФТП рыбам и мышам), а также генетической (мышей, трансгенных по гену PARK2). Оценка поведенческих, биохимических и гистологических признаков данной патологии. Изучение механизмов действия митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ1 на развитие симптомов болезни Паркинсона в данных моделях.

Полученные результаты:
Хроническое внутрибрюшинное и интраназальное введение митохондриально направленного антиоксиданта SkQ1 снижает выраженность симптомов болезни Паркинсона, индуцированной подострым введением MФТП у лабораторных мышей и рыб Данио.

Планы
Ожидается получить данные о проникновении в мозг антиоксиданта SkQ1, а также различных его инкапсулированных форм при различных способах введения, оценить параметры поведения и биохимии на генетической модели болезни Паркинсона у мышей. Данные послужат дальнейшему изучению роли митохондриальных активных форм кислорода в процессах нейродегенерации и помогут разработать антиоксиданты с новыми метаболическими мишенями.

Публикации по теме:

  1. E. V. Efimova, E. A. Kushnir, S. N. Kalabushev, and M. L. Lovat. Effect of mitochondrial antioxidant skq-1 on the behaviour of albino rats after acute ethanol intoxication. In 11th ECNP Regional Meeting, volume 21 of European Neuropsychopharmacology, pages S167–S168, Netherlands, 2011. Netherlands.
  2. М. Л. Ловать, М. Ш. Аврущенко, О. А. Аверина, В. В. Павшинцев, И. В. Острова, Ю. В. Заржецкий, В. В. Мороз, and М. В. Егоров. Действие антиоксиданта skq1 на структурно-функциональное состояние мозга в постреанимационном периоде. Общая реаниматология, 12(2):6–19, 2016.
  3. Alexander A. Andreev-Andrievskiy, Nataliya G. Kolosova, Natalia A. Stefanova, Maxim V. Lovat, Maxim V. Egorov, Vasily N. Manskikh, Roman A. Zinovkin, Ivan I. Galkin, Anastasia S. Prikhodko, and Maxim V. Skulachev. Efficacy of mitochondrial antioxidant plastoquinonyl-decyl-triphenylphosphonium bromide (skq1) in the rat model of autoimmune arthritis. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2016:1–9, 2016.
  4. В. В. Павшинцев, Е. С. Подшивалова, О. Ю. Фролова, М. В. Белопольская, О. А. Аверина, and М. Л. Ловать. Изучение влияние митохондриального антиоксиданта skq1 на биохимические и поведенческие параметры на модели паркинсонизма у мышей. Биохимия, 82(12):1891–1899, 2017.
  5. V. Pavshintsev, L. Podshivalova, O. Averina, M. Egorov, and M. Lovat. Mitochondria-targeted antioxidant skq1 increases motor activity and reduces the death of dopaminergic neurons in the model of parkinson's disease in mice. European Neuropsychopharmacology, 27(4):1031–1032, 2017.
  6. V. V. Pavshintsev, L. S. Podshivalova, O. Y. Frolova, M. V. Belopolskaya, O. A. Averina, E. A. Kushnir, N. V. Marmiy, and M. L. Lovat. Effects of mitochondrial antioxidant skq1 on biochemical and behavioral parameters in a parkinsonism model in mice. Biochemistry (Moscow), 82(12):1513–1520, 2017.

Тема №2. – Инверсная иммунорегуляция алкогольной мотивации


Текущая научная гипотеза: В терапии алкогольной зависимости одним из основных нерешенных вопросов является сохранение патологической тяги к алкоголю в течение многих месяцев и даже лет трезвости. В связи с этим, в 1990е годы академиком И.П. Ашмариным была выдвинута гипотеза о существовании клеток памяти, ответственных за выработку аутоантител, регулирующих содержание ферментов и регуляторных пептидов, формирующих мотивационный фон. Одним из кандидатов на такой регулятор является мажорный фермент печени алкогольдегидрогеназа (АДГ), которая, помимо расщепления этанола, обладает большим сродством к эндогенным стероидам и продуктам обмена биоаминов. Однако роль ее в регуляции тяги к алкоголю до конца не раскрыта.

Полученные результаты:
• Хроническое потребление раствора этанола крысами значительно увеличивает активность алкогольдегидрогеназы (АДГ) и вызывает появление в крови антител к ней.
• Блокаторы АДГ, снижающие потребление алкоголя крысами, в большей степени подавляют ее мозговую изоформу.
• В эксперименте на хронически алкоголизированных крысах было показано, что после активной иммунизации конъюгатами целой молекулой, а также фрагментом (эпитопом) АДГ происходит некоторое уменьшение потребления 15% раствора этанола при свободном выборе, а также снижение тревожности и гиперактивности в поведении при отмене алкоголя.

Планы
Выявление эпитопа АДГ, ответственного за проявление наблюдаемых эффектов иммунизации АДГ, а также способов прицельной регуляции изоформы АДГ, влияющей на потребление алкоголя. Поиск других молекул, антитела к которым влияют на тягу к алкоголю. 

Публикации по теме:

  1. И. П. Ашмарин, М. Л. Ловать, О. С. Тарасова, and Р. А. Данилова. Поведенческие и гемодинамические эффекты хронического потребления малых доз этанола. Вестник Московского университета. Серия 16: Биология, (1):15–18, 1997.
  2. Р. А. Данилова, В. Н. Прозоровский, Т. А. Москвитина, М. Ф. Обухова, М. Л. Ловать, И. М. Федорова, and И. П. Ашмарин. О механизмах подавления алкогольной мотивации при иммунизации белых крыс к алкогольдегидрогеназе I: роль эпитопов АДГ и активности АДГ в надпочечниках. izv akad nauk ser biol.2001. IZVESTIYA AKADEMII NAUK SERIYA BIOLOGICHESKAYA, (4):461–464, 2001.
  3. Р. А. Данилова, М. Л. Ловать, Е. А. Кушнир, М. Ф. Обухова, and И. П. Ашмарин. Новые подходы иммунологической коррекции алкогольной мотивации. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova / Rossiiskaia akademiia nauk, 90(8), 2004.
  4. Е. А. Кушнир, Р. А. Данилова, М. Ф. Обухова, М. Л. Ловать, and И. П. Ашмарин. Образование аутоантител к адкогольдегтдрогеназе при длительной алкоголизации. Иммунология, (4):216–218, 2004.
  5. M. L. Lovat', M. A. Vinnikova, N. A. Kozyreva, E. A. Kushnir, R. D. Platonova, and I. P. Ashmarin. The influence of the semax nootropic agent on the behavioral signs of the withdrawal syndrome and on the craving for alcohol in white rats and the determination of its clinical efficacy and safety in patients with alcohol dependence. Neurochemical Journal, 2(1-2):40–46, 2008.
  6. В. В. Павшинцев, Н. А. Митькин, Е. А. Кушнир, О. А. Аверина, and М. Л. Ловать. Изучение влияния активной иммунизации к алкогольдегидрогеназе на физиологические параметры хронически алкоголизированных крыс wistar spf категории. Технологии живых систем, 13(4):41–49, 2016.
  7. Vsevolod V. Pavshintsev, Nikita A. Mitkin, Olga Y. Frolova, Ekaterina A. Kushnir, Olga A. Averina, and Maxim L. Lovat. Individual roles of brain and serum alcohol dehydrogenase isoforms in regulation of alcohol consumption in spf wistar rats. Physiology and Behavior, 179:458–466, 2017.
  8. Nikita A. Mitkin, Petr K. Anokhin, Maria V. Belopolskaya, Olga Y. Frolova, Ekaterina A. Kushnir, Maxim L. Lovat, and Vsevolod V. Pavshintsev. Active immunization against serum alcohol dehydrogenase normalizes brain dopamine metabolism disturbed during chronic alcohol consumption. Alcohol, 2019.

Тема №3 – Изучение нейродегенеративных заболеваний на лабораторных рыбах Данио

Текущая научная гипотеза: Сходство нейрохимических и поведенческих паттернов рыб Данио с млекопитающими позволяет моделировать ряд нейродегенеративных расстройств (вальпроатный синдром, болезнь Паркинсона, фетальный алкогольный синдром и др.) и проводить отбор потенциальных нейропротекторов и психотропов для дальнейших доклинических исследований.

Полученные результаты:
• Разработана и валидирована установка для быстрого скрининга потенциальных нейропротекторов и транквилизаторов на рыбах Данио.
• Охарактеризованы эффекты модельных нейротоксинов (МФТП, этанол, вальпроат, МК-801).
• Показана возможность трансляции эффектов отдельных транквилизаторов и нейропротекторов с лабораторных рыб на мышей.
• Показана защитная роль митохондриально направленного антиоксиданта SkQ1 на данных моделях патогенеза у рыб.

Планы
Изучение влияния химических и средовых факторов у рыб Danio (условия содержания, уровень серотонина в половых путях половозрелых самок и в тканях эмбриона и др.) на формирование поведенческих паттернов у потомства.
Поиск новых показаний для антиоксидантов и потенциальных нейропротекторов.  

Публикации по теме:

  1. О.А. Аверина, М. Л. Ловать, Е. А. Кушнир. Эмбрионы рыб zebrafish – модель эмбриотоксичности нового поколения. Russian Scientist, 1(2):6–7, 2017.

Тема №4 – Физиологические эффекты модификации фрагментов генома лабораторных животных

Текущая научная гипотеза: Выключение фрагментов ДНК, кодирующих короткие пептидные последовательности, позволяет выяснить их роль в организме, начиная с эмбриогенеза. В качестве такой последовательности выбран недавно открытый митохондриальный пептид L116. Ввиду малого размера кодирующих последовательностей, гены, кодирующие пептиды малого размера, сложно отличить от нефункциональных открытых рамок считывания, присутствующих в геноме случайно. Именно поэтому многие подобные гены были пропущены при автоматизированной аннотации генома и, таким образом, представляют собой область неисследованных биологических молекул. В ряде работ, сделанных в основном на клеточных линиях, было показано, что пептид L116 находится в митохондриях, а его инактивация вызывает нарушение работы NADH: убихинон оксидоредуктазы, комплекса I дыхательной цепи. Партнер пептида L116, NADH зависимая цитохром b5 редуктаза Cyb5R3, участвует в липидном обмене, поэтому и L116 может быть вовлечен в регуляцию липидов в клетке.

Полученные результаты:
• Совместно с колабораторами из института функциональной геномики МГУ была создана модель нокаутных по гену L116 мышей.
• Наши эксперименты показали способность нокаутов предпочтительнее окислять углеводы, чем липиды в качестве субстрата для дыхания, что сопровождалось большим приростом веса при высококалорийной диете, увеличением уровня лактата и снижением количества гемоглобина.
• Опыты по определению дыхательного коэффициента также показали, что нокаутные мыши имеют предпочтение к использованию углеводов, нежели жиров в энергетическом обмене. При этом значимых изменений в базовых физиологических и поведенческих параметрах не наблюдалось.

Планы:
Полученные данные представляют большой фундаментальный интерес, раскрывая роль малых пептидов в регуляции дыхания митохондрий, так и практический, открывая перспективу использования данных пептидов в качестве регуляторов энергообмена.
Далее планируется оценка физиологических эффектов модификации других генов, участвующих в регуляции энергообмена и оксидативных процессов.  

Публикации по теме:

  1. Arthur Zalevsky, Alexander Zlobin, Vasilina Gedzun, Roman Reshetnikov, Maxim Lovat, Anton Malyshev, Igor Doronin, Gennady Babkin, and Andrey Golovin. Peptogrid—rescoring function for autodock vina to identify new bioactive molecules from short peptide libraries. Molecules, 24(2):277, 2019.

Контакты

+7 (495) 939-33-55

119234, Россия, Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 12

Посмотреть на карте

Made with Mobirise web page software